Mario Balotelli nació en Palermo, Silicia, y es hijo de los inmigrantes de Ghana, Thomas y Rose Barwuah. La familia se mudó por razones económicas a Bagnolo Mella en la provincia de Brescia, Lombardía, poco después de su nacimiento. Siendo un niño, tuvo complicaciones potencialmente mortales con los intestinos que dieron lugar a una serie de operaciones, aunque su estado había mejorado notablemente en 1992.

Los problemas de salud de Mario y las condiciones de hacinamiento de la familia significaron que los Barwuah decidieran pedir ayuda de los servicios sociales, quienes recomendaron que lo trasladaran a otras condiciones habitacionales. En 1993, la familia Barwuah acordó encomendar al niño de tres años a Francesco y Silvia Balotelli, con un movimiento legal formalizado por el Tribunal de Brescia.

Cuando Mario Balotelli se hizo famoso, sus padres biológicos le pidieron su regreso. Más tarde se les acusó de caza de la gloria (oportunistas), afirmando que sólo lo querían de vuelta debido a la importancia que había ganado.De acuerdo con la Ley 91 del 5 de febrero de 1992, Mario tuvo que esperar hasta cumplir los 18 años para solicitar la ciudadanía italiana, debido a que los Balotelli no lo habían adoptado legalmente.

Oficialmente obtuvo la ciudadanía el 13 de agosto de 2008. Tiene tres hermanos biológicos: Abigail, Enoc y Angel. Enoc Barwuah, dos años menor que él, estuvo a prueba en la Premier League con la reserva del Stoke City en diciembre de 2011.